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现在，PD-1±化疗已成为了运转基因阴性（NSCLC）的一线圭表治疗。然而，该类患者的治疗决策仍濒临一些待惩办的问题开云体育，如关于部分细分东说念主群，尤其是PD-L1<1%、化疗不耐受等东说念主群，临床仍需更丰富的治疗决策和凭证引导个体化不休。

当作大师首个双免疫勾通治疗决策，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策此前已在CheckMate-227计议中，凭借同规模最长的6年随访效用充分证据了用于非小细胞肺癌一线的永生涯获益，并在中国东说念主群中具有一致获益，指示其有望当作现存治疗技能的蹙迫补充，进一步栽植患者获益。为此，咱们特邀广东省东说念主民病院吴一龙讲突围绕关节计议CheckMate-227的数据作念梳理与点评，为该决策在国内异日的利用提供参考，助力临床。

PD-1±化疗相较传统化疗固然显耀改善了运转基因阴性非小细胞肺癌一线患者的生涯，但在现时治疗形貌下，仍可总结出以下未被称心的需求：

率先，临床中仍有部分患者不耐受化疗，或不肯接受化疗；若患者同期为PD-L1<50%致使<1%，则PD-1单药也无法带来OS获益；

其次，关于部分细分东说念主群，如PD-L1<1%患者，PD-1+化疗的远期获益相对有限：多项III期计议的亚组分析久了，患者的5年OS率较化疗改善幅度不及5%[1],[2]；

因此，在非小细胞肺癌的诊疗慢慢走向个体化、爽脆化确当下，临床亟需可带来永生涯获益、安全可靠的“去化疗”决策以进一步丰富治疗采选。在此配景下，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策凭借在经典计议CheckMate-227中充分瓦解出的永生涯获益，以绝顶当作“无化疗”决策的各别化上风，或可在临床诊疗中占据独到的一隅之地。

CheckMate-227是一项探索纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗，用于非小细胞肺癌的象征性III期计议。计议包括part 1A（PD-L1≥1%）和part 1B（PD-L1<1%），预备共纳入1739例Ⅳ期/复发性非小细胞肺癌一线患者，辱骂小细胞肺癌一线免疫治疗规圭表畴最大的III期计议之一，充分探索了纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗用于非小细胞肺癌一线各细分东说念主群的疗效与安全性。

CheckMate-227（part 1）：计议想象

2019年ESMO大会，CheckMate-227 part 1的效用公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[3]：主要绝顶方面，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗对比化疗可显耀改善PD-L1≥1%东说念主群的OS（mOS：17.1 vs. 14.9个月，HR=0.79，p=0.007）。不仅如斯，在传统以为较难从免疫治疗获益的PD-L1<1%患者中，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗对比化疗也瓦解出绝顶惊艳的OS获益趋势（mOS：17.2个月vs.12.2个月，HR=0.62）。ORR方面，不论PD-L1抒发奈何，O+Y均高于化疗（PD-L1≥1%：35.9%vs.30.0%；PD-L1<1%：27.3%vs. 23.1%）。

随后，CheckMate-227连续发布了屡次随访效用更新。值得一提的是，不同于同类计议多以5年随访当作数据更新的绝顶，CheckMate-227是现在非小细胞肺癌一线免疫治疗规模独一公布了6年随访效用的III期计议[4]，更充分地展现了纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策的“拖尾效应”和永生涯获益：在PD-L1≥1%患者中，6年OS率较化疗改善约10%（22%vs.13%），具有明确的临床真谛，且6年OS与5年OS率仅收支2%，接近当然升天率水平，指示这部分患者可能已罢了了肿瘤学真谛上的“临床治疗”。缓解捏续时间（DoR）方面，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗组的mDoR可达24.5个月（PD-L1≥1%），且6年时有跨越1/4的布置患者仍保管布置，指示双免勾通疗法具有巨大的“拖尾效应”。

不仅如斯，在PD-L1<1%的患者中，6年随访时也均不雅察到纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗组相似的获益趋势，包括6年OS率改善跨越10%（16% vs. 5%）、mDOR 19.4个月，进一步指示纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策有望改善既往PD-L1<1%患者接受PD-1+化疗后，远期生涯方面的局限。

CheckMate-227（part 1）：6年随访OS

在2024宇宙肺癌大会（WCLC）上，咱们还报告了一项探索CheckMate-227决策用于中国非小细胞肺癌患者的桥接计议（简称CheckMate-227 CHESS）[5]，其效用久了纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策在PD-L1≥1%的中国非小细胞肺癌一线患者中，对比化疗的OS HR=0.85，达到了计议预设的统计学界值（OS HR<0.895），证据纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策在中国患者中的获益与CheckMate-227一致，且无新的安全性信号。此外，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗组的2年OS率为43%（化疗组37%），也初步不雅察到了永生涯的趋势。

CheckMate-227 CHESS：OS

纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策的永久疗效上风，与两种免疫治疗药物独到的作用机制密切关连：CTLA-4拦截剂伊匹木单抗主要作用于T细胞活化阶段，通过阻断CTLA-4通路，激活并扩增T细胞池；而PD-1拦截剂纳武利尤单抗作用于T细胞效应阶段，通过阻断PD-1/PD-L1通路，收复T细胞对肿瘤细胞的识别，杀伤肿瘤。两者作用于肿瘤免疫逃跑的不同阶段，具有明确的协同效应；且可通过促进T细胞活化和增殖、撤废T细胞的拦截信号、减少T细胞耗竭等机制，共同促进效应T细胞向记忆T细胞分化，罢了永久免疫监视，因此，双免勾通疗法一朝起效，频频瓦解出捏久的获益。

在疗效之余，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗决策的另一大独到上风在于能让患者罢了永久生涯的同期免于化疗，为临床提供了新的采选和念念路，尤其是关于乐龄（≥70岁）、不耐受化疗、不肯接受化疗的患者等，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗或可成为其获取永生涯的蹙迫采选。 CheckMate-227中，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗组的合座安全性爽脆，3-4级TRAE发生率为32.8%，与化疗组近似（36.0%），因TRAE停药的比例较低（18.1%）。 此外，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗的常见不良响应为泻肚、皮肤响应（皮疹等），相较化疗组常见的吐逆、贫血等也相对更易为患者所接受。

另一项III期计议GFPC 08-2015 ENERGY探索了纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗对比含铂双药化疗，用于≥70岁，或PS=2的NSCLC一线患者的疗效和安全性，为该双免勾通决策用于这部分患者提供了前瞻性马上对照计议的高等别凭证。该计议于近期的ELCC大会上公布了数据更新[6]，久了纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗用于这部分患者合座可耐受，且在健康关连生活质料（QoL）方面，纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗组的总体健康感知有所改善，EQ-5D评分从基线时的50高潮至18周时的70。

在执行中，需提防纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗当作纯免疫治疗决策，其AE不休重点与传统含化疗的决策有所区别；但计划到现在免疫检讨点拦截剂已在国内临床中平时利用，关于免疫关连AE须衔命关连指南共鸣，作念到赶早监测、赶早谢绝、赶早处理，以及必要时勾通多学科概述不休，确信可较好地排斥双免治疗的安全性费心。

总结

尽管免疫治疗的利用已透顶颠覆了晚期运转基因阴性非小细胞肺癌的治疗形貌，但临床关于更多治疗采选的追求远未停步。纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗当作该规模少数能带来永生涯获益的“无化疗”决策，不仅在III期计议充分瓦解出了永生涯获益和多元化的临床上风，在中国患者中也具有一致的获益，确信异日还有繁多后劲值得发掘。举例，一项于2024年发表于《当然》的转头性计议[7]发现，捎带STK11/KEAP1突变的非小细胞肺癌患者对PD-1+化疗的获益显耀较差，这可能是由于这些突变会导致肿瘤微环境呈现更强的免疫拦截性；而CheckMate-227中，不论患者为STK11/KEAP1突变型或野生型，均不影响双免勾通决策的疗效，且KEAP-1突变的患者获益十分亮眼（对比化疗OS HR=0.31）[8]，这可能是因为加入CTLA-4拦截剂有助于扭转免疫拦截的肿瘤微环境，从而克服PD-1+化疗的耐药，为精确免疫治疗提供了新政策。总之，期待纳武利尤单抗勾通伊匹木单抗异日能进一步丰富中国非小细胞肺癌一线的治疗采选，助力临床。

参考文件：

[1].M.C. Garassino, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. Journal of Clinical Oncology. Volume 41, Number 11.

[2].S. Novello, et al. Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study. Journal of Clinical Oncology. Volume 41, Number 11.

[3].M.D. Hellmann, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2019;381:2020-2031.

[4].S.S. Ramalingam, et al. Six-year Survival and HRQoL Outcomes with 1L Nivolumab + Ipilimumab in Patients with Metastatic NSCLC from CheckMate227. 2023 WCLC. OA14.03.

[5].Y-L. Wu, et al. Nivolumab + Ipilimumab vs Chemotherapy in Patients with Stage IV/recurrent NSCLC and PD-L1 ≥ in China: Checkmate 227 CHESS. 2024 WCLC. MA11.05.

[6].H. Lena, et al. Updated OS and final QoL and safety results of a randomised, open-label, phase 3 study comparing Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced NSCLC aged ≥70 years or with an ECOG PS of 2 (GFPC 08–2015 ENERGY). ELCC 2025. 15P.

[7].Skoulidis F, et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471. doi: 10.1038/s41586-024-07943-7. Epub 2024 Oct 9. Erratum in: Nature. 2025 Mar;639(8054): E19. doi: 10.1038/s41586-025-08767-9. PMID: 39385035; PMCID: PMC11560846.

[8].S.S. Ramalingam, et al. 4O Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) versus chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for advanced NSCLC (aNSCLC) in CheckMate 227 part 1: Efficacy by KRAS, STK11, and KEAP1 mutation status. Annals of Oncology, Volume 32, Supplement 7S1375-S1376 December 2021.

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